金多多碱基编辑疗法成新方向：一次性治愈 “地中海贫血症” 的中国方案

“地中海贫血症”是一种因珠蛋白基因缺陷引发的遗传性溶血性贫血疾病金多多，由于最早发现于地中海沿岸，因此得名。其核心特征是珠蛋白基因突变导致血红蛋白（hemoglobin,Hb）合成障碍，进而出现无效红细胞生成，最终表现为轻重不等的慢性贫血。

从地域分布来看，地中海贫血高发于地中海沿岸、中东、东南亚等地区。在我国呈现“南高北低”的特点，患者多分布于广东、广西、海南、福建、云南、贵州、四川、湖南、江西和重庆等南方省份，北方地区较为少见。

绝非简单的贫血：全国有3000多万携带者

“‘地中海贫血’和‘缺铁性贫血’名称相近、症状表现相似，非专业人士极易将二者混淆，但它们的致病原因存在本质区别。”复旦大学附属儿科医院副院长、血液科学科带头人翟晓文教授在接受第一财经采访时表示，“缺铁性贫血”是后天性疾病，主要因身体缺铁导致血红蛋白合成不足，比如饮食中缺铁、铁元素吸收不良、慢性失血等；而“地中海贫血”是遗传性疾病，由基因缺陷导致组成血红蛋白的珠蛋白链合成失衡。

在血液科领域，根据受累珠蛋白链的不同，地中海贫血症主要分为α地中海贫血症和β地中海贫血症两类，每类又根据严重程度分为静止型、轻型、中间型和重型。其中，重型地中海贫血症危害最大，若未及时干预，可能在青少年期危及生命；输血依赖型地中海贫血症患者则需终生依赖规律输血和祛铁治疗。

统计数据显示，我国地中海贫血症基因携带者超3000万，重型患者估计为数万人。“重型地中海贫血症对患者生命威胁极大，因血红蛋白合成严重障碍，红细胞寿命显著缩短，需每2-3周输血一次以维系生命。若未及时输血，血红蛋白可降至极低水平，导致组织缺氧，严重时引发心功能不全、多器官损伤。部分重型地中海贫血症患儿在胎儿时期便会出现严重畸形。”翟晓文介绍，我国北方地区重型地中海贫血症病例极少，上海地区所见病例多来自南方或有携带者家族史。

“若夫妻双方均为地中海贫血症基因携带者，生育重型地中海贫血症患儿的概率会大幅增加，且疾病阻断难度极大。”翟晓文补充，若夫妻双方为同类型地中海贫血症携带者，子女有25%概率为重型地中海贫血症患者，50%概率为携带者，25%概率正常。

重型地中海贫血症患者的血红蛋白浓度需维持在95～105克/升，低于此水平时常需输血干预。而长期输血会导致铁过载，可能引起多器官损伤，因此必须同步进行祛铁治疗。但长期的输血与祛铁治疗，不仅容易引发发热、过敏、溶血等不良反应，还会给患儿家庭带来极为沉重的经济与精神负担。

新技术：碱基编辑疗法

地中海贫血症的治疗需根据病情轻重制定个性化方案金多多，重型地中海贫血主要依靠异基因造血干细胞移植技术，但该技术受限于供体匹配难度大、手术风险高、治疗费用昂贵，且术后仍存在感染、排异等并发症风险。

“如今日渐成熟的基因编辑技术，为β-地中海贫血症的一次性彻底治愈带来了希望。”翟晓文对第一财经表示，从该院与上海科技大学陈佳教授团队近两年来利用“碱基编辑疗法”合作诊治的几例病例来看，患者在术后12-24个月的随访期内，血红蛋白水平稳定维持在110-130g/L的正常范围，无需再进行定期输血和祛铁治疗，骨髓造血功能完全恢复正常，生长发育速度正常，且未出现严重不良反应，总体而言达到了非常理想的效果。

上海并非地中海贫血症高发区，为何要投入大量资源研究这一领域？翟晓文解释，作为国内顶尖的儿科专科医院，复旦大学附属儿科医院在罕见病诊疗，尤其是血液系统罕见病的干细胞移植领域积累了丰富经验，医院的学科特色为地中海贫血症研究提供了坚实基础；另一方面，这一基因编辑技术的“可拓展性”极具吸引力，“我们学科的主要研究方向是儿童血液肿瘤和罕见病干细胞移植，很多罕见病目前只能靠移植实现根治。最初接触地中海贫血症基因治疗项目时，我们便意识到这项技术不仅能解决地中海贫血症问题，还有望应用于其他血液系统罕见病。若基因编辑技术能成熟应用，或许能让患者摆脱对供体的依赖，实现更便捷的‘一次性治愈’。”

此外，因各合作方均位于上海，上海完善的科研与产业生态也为项目顺利推进提供了支撑——“研发—转化—临床”的近距离协作闭环，减少了技术落地过程中的沟通成本，有效加速了研究进程。

翟晓文进一步说明，地中海贫血症基因治疗的单碱基编辑技术，核心原理是利用胎儿型血红蛋白（血红蛋白F）替代异常的成人血红蛋白（血红蛋白A）。“正常人出生后，血红蛋白F会逐渐减少、血红蛋白A增多，而地中海贫血症患者需通过技术激活血红蛋白F 的合成。虽然其携氧能力不及血红蛋白A，但可维持基本造血功能，帮助患者摆脱对输血的依赖。”

上海科技大学的研究团队在无需切断DNA双链的情况下，直接实现单碱基转换，与传统基因编辑技术相比，碱基编辑不需切断DNA双链，从而降低了染色体异常、大片段缺失等风险，具有更高安全性。“该技术仅编辑关键碱基，配合优化递送体系，有效提升了靶向效率并控制脱靶风险。”翟晓文认为，碱基编辑技术作为基因治疗领域的重要突破，为β-地中海贫血症等单基因遗传病的治疗带来了新的希望，提供了精准、高效的治疗手段，“借助人工智能辅助技术，加强编辑位点预测与脱靶风险控制，也是未来的重要发展方向。”

从“上海方案”到“中国方案”

目前，复旦大学附属儿科医院已在临床研究中完成多例地中海贫血症儿童受试者的基因治疗（包括1例巴基斯坦4岁女童），治疗效果远超预期，让“一次性治愈”的希望变得清晰可见。翟晓文介绍，该院的整个治疗流程清晰可控：采集患者自身干细胞，送至实验室进行基因编辑，再将编辑后的干细胞回输患者体内。

“从已完成的案例来看，患者回输后输血频率显著降低，部分患者甚至无需再输血，血色素逐步回升至正常范围，且未出现明显并发症，生活质量得到根本性改善。其中，最早接受治疗的患者随访已接近两年，血色素稳定在正常水平，无需依赖任何后续治疗，完全能像健康人一样生活；后续案例中，有患者回输后一次血未输，血色素直接升至130克/升以上；还有低龄患儿经过治疗后，在骨髓中编辑细胞比例明显高于既往研究平均水平，长期占优势。这些成果不仅验证了技术的有效性，更印证了‘一次性编辑、长期获益’的可能性。”

翟晓文表示，外国同行也关注到“上海方案”，欧美、东南亚地区的医疗机构纷纷主动联系，希望了解单碱基编辑技术的研发细节、临床方案设计及患者管理经验；医院团队多次接待外国专家来访，分享从技术转化到临床落地的全流程经验，还受邀在国际学术会议上介绍案例成果，“上海方案”已逐步升级为为全球地中海贫血症治疗提供参考的“中国方案”。

为进一步推动“一次性治愈地中海贫血症”目标的实现，翟晓文透露，团队制定了多维度后续计划：在长期监测方面，发起针对已治疗患者的15年随访研究，持续跟踪基因编辑的长期安全性与有效性；在适应症拓展方面，发现该技术可用于治疗镰状细胞贫血（常见于非洲裔人群，患者除贫血外还伴随剧烈肌肉疼痛），计划招募国际患者提供免费治疗，让“一次性治愈”的希望惠及更多罕见病患者。

基因编辑治疗涉及造血干细胞采集、体外培养、基因编辑、细胞筛选与扩增、回输等多个复杂环节，核心试剂和技术平台的研发成本较高。不过，翟晓文认为，随着技术的规模化应用、核心试剂的国产化替代以及医保政策的逐步覆盖，未来治疗成本有望显著降低，将有更多地中海贫血症患者通过一次基因编辑治疗，彻底摆脱长期输血依赖；而中国原创的这一医疗技术，也将让“一次性治愈”的希望惠及全球患者。

“虽然对于已出生的重型患者，基因编辑技术已带来‘一次性治愈’的希望，但除治疗外，地中海贫血症防控的核心在于预防。我国卫健委及南方高发地区政府正大力推动孕前、孕期地中海贫血症筛查。但认知不足是第一道难关，许多人对地中海贫血症缺乏基本了解，认为自己身体没有明显症状就不会患病，对筛查的重要性认识不够。这种认知误区导致防控窗口难以有效前移，很多潜在患者错过了早期发现和干预的最佳时机，因而要高度重视早筛早查。”翟晓文如是说。

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